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          北京大學:鄧宏魁課題組與羅佗平課題組報道特異性清除衰老細胞的新型化合物

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            2020年4月27日,北京大學生命科學學院鄧宏魁課題組與化學與分子工程學院羅佗平課題組合作,在Cell Research雜志在線發表瞭題為“Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice”的研究論文。該研究組針對衰老細胞的重要特征,巧妙設計並合成瞭一個新型化合物,證明瞭該化合物能夠高效清除衰老個體中多個組織器官累積的衰老細胞,顯著改善老年小鼠的生理狀態,恢復老年小鼠的機體功能。

            個體衰老伴隨著機體各種生物學功能的逐漸衰退,其中一個重要特征是衰老細胞(senescent cells)在體內的累積。衰老細胞自身的功能失調,並分泌多種炎癥因子和細胞因子,會造成組織器官功能紊亂並加速衰老進程。因此選擇性清除體內衰老細胞成為抗衰老研究的重要方向。已報道的清除衰老細胞的化合物主要通過抑制細胞抗凋亡通路,誘導衰老細胞死亡。但這類化合物存在明顯的局限性:其一,廣譜性不強,不同類型衰老細胞激活不同的抗凋亡通路,所以靶向特定抗凋亡通路的小分子,無法有效清除體內多種類型的衰老細胞;其二,特異性不高,這類化合物在激活衰老細胞凋亡信號通路的同時,也會“誤殺”非衰老細胞。因此,如何特異性清除體內多種組織器官累積的衰老細胞是一個關鍵的難題。

            該項工作中,鄧宏魁課題組與羅佗平課題組合作,建立瞭一個新的靶向清除衰老細胞策略。該策略利用衰老細胞普遍具有的最典型特征——增強的溶酶體β-半乳糖苷酶(β-gal)活性,設計並合成瞭一個可以特異地被衰老細胞β-半乳糖苷酶(senescence associated β-gal, SA-β-gal)代謝激活的新型抗衰老化合物——SSK1(senescence specific killing compound 1)。SSK1本身不具有殺傷作用,當其進入衰老細胞,SSK1的β-半乳糖苷鍵會迅速被SA-β-gal切割,釋放具有殺傷性的毒性分子,誘導衰老細胞死亡;當SSK1進入非衰老細胞,由於β-gal的活性較低,SSK1不會被代謝激活,不會產生殺傷作用。研究組首先通過體外細胞實驗,證實瞭SSK1高效清除多種類型的衰老細胞而不影響正常細胞存活,顯示瞭該新型小分子化合物清除衰老細胞的廣譜性和特異性。

            研究組進一步在體內驗證瞭該新型小分子化合物清除衰老細胞與抗衰老的效果。首先,SSK1可以顯著降低衰老小鼠多個組織器官中衰老細胞的數量,逆轉衰老相關的基因表達譜;其次,SSK1顯著減少組織及血液系統中衰老細胞分泌的多種炎癥因子和細胞因子(senescence-associated secret phenotypes, SASP),緩解衰老相關的慢性炎癥;進一步系統的功能學檢測發現,經過SSK1處理後的老年小鼠,多種衰老相關的功能退化(運動耐力降低、肌肉力量減小、平衡能力變差和自發探索減弱)都得到明顯改善,效果顯著優於已報道的清除衰老細胞的化合物。研究組也對SSK1體內的安全性進行瞭系統檢測,發現即使高劑量的SSK1也沒有明顯的毒副作用。

            在老年小鼠中,SSK1可以選擇性被衰老細胞的β-gal切割激活,特異性清除體內衰老細胞,降低衰老相關的特征,緩解慢性炎癥,並恢復老年小鼠生理功能

            該研究工作首次證明瞭針對衰老細胞β-半乳糖苷酶設計新一代小分子化合物SSK1清除衰老細胞的特異性和廣譜性,該化合物能夠有效減緩老年小鼠的衰老癥狀,顯著改善老年小鼠的生理功能,為抗衰老藥物研發提供瞭新的途徑。

            博士生蔡雨生、周歡歡和朱銀華博士為本論文的共同第一作者;鄧宏魁和羅佗平為論文的共同通訊作者;李程教授和博士生王龍騰也參與瞭這項工作。該工作得到瞭國傢自然科學基金、國傢重點研發計劃、以及北大-清華生命科學聯合中心的資助。

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